Descobrindo pistas para a causa genética da esquizofrenia

Um olhar mais atento graves mutações de perda de função revelou a contribuição de ambas as partes (amarelos) herdados e novos (peça vermelha) mutações para a arquitetura genética intrigante da esquizofrenia.

NEW YORK, NY (28 de maio de 2014) - O número total e a natureza das mutações -em vez de a presença de uma única mutação influências risco de um indivíduo de desenvolver esquizofrenia, bem como a sua gravidade, de acordo com um estudo da Columbia University Medical pesquisadores do Centro publicados na última edição da revista Neuron. As descobertas podem ter implicações importantes para a detecção precoce e tratamento da esquizofrenia.

Maria Karayiorgou , MD, professor de psiquiatria e Joseph Gogos , MD, PhD, professor de fisiologia e biofísica celular e da neurociência, e sua equipe sequenciou o "exome"-região do genoma humano que codifica para proteínas de 231 pacientes com esquizofrenia e seus pais não afetados. Usando esses dados, eles demonstraram que a esquizofrenia surge de dano coletivo em vários genes.

"Este estudo ajuda a definir um mecanismo genético específico que explica algumas de herdabilidade da esquizofrenia e manifestação clínica", disse o Dr. Karayiorgou, que é chefe da Divisão de Psiquiatria e Genética Médica do Instituto Psiquiátrico do Estado de Nova York agir."A acumulação de genes danificados herdados dos pais saudáveis leva a um maior risco não só para desenvolver esquizofrenia, mas também para desenvolver formas mais graves da doença."

A esquizofrenia é um transtorno psiquiátrico grave em que os pacientes experimentam alucinações, delírio, apatia e dificuldades cognitivas. O transtorno é relativamente comum, afetando cerca de 1 em cada 100 pessoas, e o risco de desenvolver esquizofrenia é fortemente aumentada se um membro da família tem a doença. Anterior investigação tem-se centrado na busca de genes individuais que podem desencadear a esquizofrenia. A disponibilidade de novos high-throughput tecnologia de sequenciamento de DNA tem contribuído para uma abordagem mais holística para a doença.

Os pesquisadores compararam dados de sequenciamento de olhar para as diferenças genéticas e identificar novas perda de função mutações que são mais raros, mas têm um efeito mais grave em casos de função-in de genes comuns da esquizofrenia que não haviam sido herdados dos pais dos pacientes. Eles encontraram um excesso de tais mutações em uma variedade de genes em diferentes cromossomas.

Usando os mesmos dados de sequenciamento, os pesquisadores também analisaram os tipos de mutações são geralmente repassados para pacientes com esquizofrenia de seus pais.Acontece que muitos destes são do tipo "perda de função". Essas mutações também foram encontrados para ocorrer com mais freqüência em genes com uma baixa tolerância para a variação genética.

"Estas mutações são sinais importantes para a identificação dos genes envolvidos na esquizofrenia", disse o Dr. Karayiorgou.

Os pesquisadores então olhou mais profundamente os dados de sequenciamento para tentar determinar as funções biológicas dos genes interrompidos envolvidos na esquizofrenia. Eles foram capazes de verificar duas mutações prejudiciais chave no gene SETD1A , sugerindo que este gene contribui significativamente para a doença.

SETD1A está envolvido em um processo chamado de modificação da cromatina. A cromatina é o aparato molecular que os pacotes de DNA em um volume menor para que possa caber na célula e regula fisicamente como os genes são expressos. Modificação da cromatina é, por conseguinte, uma atividade celular crucial.
A descoberta se encaixa com o acúmulo de evidências de que os danos aos genes reguladores de cromatina é uma característica comum de vários transtornos psiquiátricos e do desenvolvimento neurológico. Ao combinar os dados de mutação deste e estudos relacionados à esquizofrenia, os autores descobriram que "regulação da cromatina", foi a descrição mais comum de genes que tinham mutações prejudiciais.

"A implicação clínica deste achado é a possibilidade de utilizar o número e a gravidade das mutações envolvidas na regulação da cromatina, como forma de identificar as crianças em risco de desenvolver esquizofrenia e outros transtornos do desenvolvimento neurológico", disse o Dr. Gogos. "Explorando maneiras de reverter as alterações na modificação cromática e restaurar a expressão do gene pode ser um caminho eficaz para o tratamento."
Noutros estudos de sequenciação, os investigadores esperam identificar e caracterizar mais genes que podem desempenhar um papel na esquizofrenia e para elucidar as funções biológicas comuns dos genes.
Sobre:

O documento é intitulado "A perda de função Variantes na Esquizofrenia Risco e SETD1A como candidato Susceptibilidade genética." Os outros autores são AtsushiTakata (CUMC), Bin Xu (CUMC), IulianaIonita-Laza (CUMC) e J. LouwRoos (Universidade de Pretória).

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